美國時間4月12日，F(xiàn)DA ODAC會議上通過了一項將微小殘留病（minimal residual disease，MRD）作為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）加速批準終點的議題。

圖1 會議主要討論內(nèi)容

PART 01

多發(fā)性骨髓瘤MM是一種克隆漿細胞異常增殖的血液系統(tǒng)惡性疾病，多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。

在MM治療過程中，通常參考 2006 年國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）的傳統(tǒng)療效標準進行評估；然而隨著多種作用機制新藥的批準，MM的治療模式也在發(fā)生變化，新型藥物大大提高了多發(fā)性骨髓瘤治療的緩解深度。原有傳統(tǒng)療效評估標準，很難有效反映緩解深度的變化。

微小殘留病MRD通常在患者達到完全緩解（complete response，CR）的基礎(chǔ)上進行檢測，可在低于傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)檢測多個數(shù)量級下檢測惡性腫瘤是否持續(xù)存在。MRD是腫瘤負荷的常用指標，可反映患者對治療的反應(yīng)，也可用作評估患者未來復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)后工具。

在 MM 的 臨 床 試 驗 中 ， 常 采 用 無 進 展 生 存 期（progression-free survival，PFS）作為反映患者獲益的療效終點。雖然MM仍然是無法治愈的疾病，但研究顯示，隨著新藥的上市，患者緩解和生存時間明顯延長，新診斷的 MM 患者中位生存時間（overall survival，OS）已經(jīng)由 2-3年延長至將近10年，因此有必要尋找恰當?shù)奶娲K點，以便在更早的時間點評估新療法的療效，這使得使用MRD 作為潛在替代終點以加速藥物開發(fā)更受關(guān)注。

PART 02

FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則《Hematologic Malignancies: Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease in Development of Drug and Biological Products for Treatment》概述了開發(fā)基于MRD的替代終點的一般考慮。評估替代驗證的方法通常包括對來自多個臨床試驗的患者水平數(shù)據(jù)進行薈萃分析，目的是評估個體水平關(guān)聯(lián)和試驗水平關(guān)聯(lián)的強度：個體水平關(guān)聯(lián)評估個體患者早期終點對長期終點的影響，試驗水平關(guān)聯(lián)評估治療效果對早期臨床終點和治療效果對長期臨床終點之間的相關(guān)性。

在此次FDA ODAC會議中，EVIDENCE和i2TEAMM兩個研究組分別對來自多個臨床試驗的數(shù)據(jù)進行Meta分析，以驗證骨髓MRD陰性對個體患者預(yù)后價值以及在試驗水平與長期終點的相關(guān)性。

EVIDENCE研究對16個在新診斷多發(fā)性骨髓瘤(適合移植或不適合移植)患者開展的phase 2和phase 3隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)進行Meta分析，其中MRD陰性通過NGS或NFC分析進行，靈敏度達到10^-5以上。

個體患者水平：在所有NDMM人群中，Copula Global Odds Ratio (4.72)顯示12個月MRD陰性與PFS之間存在強烈的個體水平關(guān)聯(lián)；也就是說，在12個月時MRD為陰性是更好的長期獲益的預(yù)后。同樣的，在所有NDMM人群中，Copula Global Odds Ratio (4.02)顯示12個月MRD陰性與OS之間存在強烈的個體水平關(guān)聯(lián)；也就是說，12個月的MRD陰性是更好的長期OS的預(yù)后。在適合移植和不適合移植的亞組中觀察到類似的結(jié)果。

圖2  EVIDENCE研究個體患者水平MRD和PFS相關(guān)性

圖3  EVIDENCE研究個體患者水平MRD和OS相關(guān)性

試驗水平：在所有NDMM人群中，12個月MRD陰性與PFS的相關(guān)性中等到強，而在OS中的相關(guān)性較弱。整體存在一定程度的相關(guān)性。

圖4  EVIDENCE研究試驗水平所有NDMM患者MRD和FPS相關(guān)性

圖5  EVIDENCE研究試驗水平所有NDMM患者MRD和OS相關(guān)性

綜上，研究者認為該研究結(jié)果支持將MRD作為早期臨床終點的考慮，合理地預(yù)測多發(fā)性骨髓瘤的臨床獲益，可能用于支持加速批準。

i2TEAMM研究對來自20項研究的12,316名患者的個體患者數(shù)據(jù)(IPD)進行Meta分析，評估早期MRD終點（9個月及12個月MRD陰性）作為預(yù)測長期臨床獲益的早期終點的可能性。

在個體患者水平上，在所有有足夠數(shù)據(jù)的情況下，9個月或12個月MRD陰性與PFS之間的相關(guān)性非常強，表明在MRD檢測靈敏度為10^-4和10^-5時，NDTE、NDTinE和RR MM三種疾病人群都具有一致的高患者水平的替代。

圖6  i2TEAMM研究患者個體水平所有MM患者9個月MRD和PFS相關(guān)性

圖7  i2TEAMM研究患者個體水平所有MM患者9個月MRD和OS相關(guān)性

在試驗水平上，9個月MRD陰性率顯示出與PFS的中等強度相關(guān)性，與OS同樣為中等強度相關(guān)。

圖8  i2TEAMM研究試驗水平所有MM患者9個月MRD和PFS相關(guān)性

圖9  i2TEAMM研究試驗水平所有MM患者9個月MRD和OS相關(guān)性

綜上，個體患者水平和試驗水平的綜合結(jié)果支持使用MRD陰性CR作為合理可能預(yù)測臨床獲益的早期終點。

此次FDA ODAC會議通過MRD作為多發(fā)性骨髓瘤（MM）的加速批準終點，充分說明了MRD作為藥物臨床研究替代終點的潛力，在其他血液瘤、甚至實體瘤研究中都有廣闊的應(yīng)用前景。

PART 03

熙寧|精翰生物建立了一站式的血液瘤MRD檢測服務(wù)，同時具備NGS和NFC的MRD檢測能力。

NGS平臺MRD檢測基于準確靈敏的多重PCR方法擴增 TCR/Ig 的受體鏈（包括IGH、IGK、IGL、TRB、TRD、TRG），對擴增產(chǎn)物進行高通量測序，通過專業(yè)的生物信息學(xué)分析檢測B/T細胞受體基因的克隆性重排，鑒定腫瘤相關(guān)克隆，并通過MRD檢測跟蹤定量患者治療后的微小殘留腫瘤細胞數(shù)量。

對上述患者進行首次克隆鑒定，根據(jù)圖示結(jié)果可知，檢測到3條異常高頻克隆，包括2條IGH及1條IGK，克隆頻率分別為58.85%、31.45%、72.21%，有核細胞占比均超過0.2%，呈斷層式分布，符合異常高頻克隆的鑒定標準。當該患者進行術(shù)后追蹤檢測時，其克隆鑒定/MRD分析結(jié)果如下：

由圖可知，送檢標本中檢測到腫瘤殘留的克隆，殘留水平為100萬個有核細胞中有33080個腫瘤細胞，為臨床診斷及腫瘤復(fù)發(fā)評估提供指導(dǎo)意義。

熙寧|精翰的血液瘤MRD檢測經(jīng)性能驗證，確認靈敏度、特異性、精密度和穩(wěn)定性等，均滿足要求，性能可靠穩(wěn)定，靈敏度可達10^-6，該檢測項目的落地進一步強化了公司檢測分析一體化布局，可為申辦方血液腫瘤藥物臨床研究的開展提供更加完整的檢測分析方案。

熙寧|精翰流式平臺MM-MRD檢測采用目前國內(nèi)主流使用的歐洲流式學(xué)會建議組合，由CD38、CD138、CD19、CD56、CD27、CD81、CD117、CD45、cκ、cλ組合的10色panel。該方法靈敏度可達10^-5，滿足NFC的標準，且樣本穩(wěn)定性可達至少72小時。

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參考文獻：

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[2] https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/april-12-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-04122024

[3] 王顯鳳, 王桐桐, 張之堯, 等.  八色組合與二代流式細胞術(shù)檢測多發(fā)性骨髓瘤微小殘留病的比較 [J] . 中華血液學(xué)雜志,2019,40 (6): 512-517. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.06.012