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銀屑病是一種常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)特征性紅色丘疹、斑塊及銀白色鱗屑等癥狀，在人群中發(fā)病率約為2~3%。
銀屑病是一種炎癥性自身免疫性疾病，其發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制均尚未完全明晰，目前被認(rèn)為是遺傳、表觀遺傳和環(huán)境影響綜合作用的結(jié)果。咪喹莫特(Imiquimod, IMQ)誘導(dǎo)的小鼠模型應(yīng)用最為廣泛，其不僅較好地模擬了銀屑病樣的皮損表現(xiàn)，也在一定程度上地反映了與銀屑病相似的固有免疫和獲得性免疫紊亂。該模型因其操作便利，成功率高，在臨床前研究中應(yīng)用最為廣泛。
PART 01
IMQ誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型
在小鼠背部皮膚局部涂抹不同劑量的IMQ，構(gòu)建嚴(yán)重程度不等的銀屑病模型，用于臨床前不同類型的藥物藥效評價。
圖1 模型構(gòu)建方案
Day1~7對小鼠背部皮膚厚度、結(jié)痂和紅斑三項指標(biāo)進(jìn)行評分，并累加三項評分對銀屑病發(fā)病程度進(jìn)行總體評分。
表1 皮損面積與嚴(yán)重度指數(shù)評分(PASI)
圖2 PASI評分趨勢圖
從第3天起，小鼠背部皮膚銀屑病癥表型明顯，厚度、結(jié)痂和紅斑評分逐漸升高，并與IMQ劑量正相關(guān)。
小鼠銀屑病模型會導(dǎo)致體重下降，且下降程度與嚴(yán)重程度正相關(guān)。
圖3 小鼠體重變化圖
小鼠背部皮膚銀屑病表型明顯，表皮厚度顯著增加，均與IMQ劑量呈現(xiàn)正相關(guān)性。
圖4 小鼠背部皮膚外觀形態(tài)和表皮厚度圖
圖5 脾臟指數(shù)分析
圖6 HE染色結(jié)果顯示IMQ三個劑量均能導(dǎo)致表皮增厚、棘層肥厚且層數(shù)變多，炎癥明顯
PART 02
IMQ誘導(dǎo)銀屑病模型藥效測試
構(gòu)建IMQ誘導(dǎo)的銀屑病模型，采用地塞米松(DXM)作為陽性藥物進(jìn)行藥效測試。
圖7 PASI評分趨勢圖
從第3天起，小鼠背部皮膚厚度、結(jié)痂和紅斑評分逐漸升高，銀屑病癥表型明顯；DXM可以顯著降低各項評分，改善銀屑病癥狀。
圖8 小鼠體重變化圖
圖9 小鼠背部皮膚外觀形態(tài)和表皮厚度圖
圖10 脾臟指數(shù)分析
HE染色結(jié)果模型組表皮增厚、棘層肥厚且層數(shù)變多，炎癥明顯。
Munro Micro abscess (long arrow), Hyperkeratosis (short arrow), Angiectasis (thick arrow)
圖11 地塞米松對小鼠銀屑病模型中角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和
炎癥細(xì)胞浸潤具有顯著的抑制作用
在高濃度IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中，DXM在評分和病理水平上可以顯著的降低PASI評分、減少細(xì)胞增殖和皮膚炎癥浸潤、恢復(fù)脾臟重量等指標(biāo)。同時還構(gòu)建優(yōu)化了不同濃度IMQ誘導(dǎo)的嚴(yán)重程度不同的銀屑病模型，為治療銀屑病藥物研發(fā)和藥效評價提供支持。
PART 03
熙寧生物|精翰生物臨床前藥理服務(wù)介紹
在皮膚疾病模型領(lǐng)域，熙寧生物|精翰生物臨床前藥理部門已經(jīng)成功建立過敏性皮炎、水腫、遲發(fā)性過敏反應(yīng)、瘙癢、傷口愈合、皮膚纖維化等模型，為皮膚疾病新藥研發(fā)創(chuàng)新賦能。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Schn M P , Manzke V , Erpenbeck L .Animal models of psoriasis—highlights and drawbacks[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2020.DOI:10.1016/j.jaci.2020.04.034.
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