在熙寧小課-第116期 | PK統(tǒng)計(jì)分析——通過(guò)德曲妥珠單抗看ADC藥物PK特征    中我們已經(jīng)對(duì)德曲珠單抗的首次人體試驗(yàn)進(jìn)行了介紹，本文將繼續(xù)以該藥物為例，共同學(xué)習(xí)德曲珠單抗的QT/QTc 間期延長(zhǎng)臨床研究中的PK統(tǒng)計(jì)分析。

PART 01

ICH要求所有具有系統(tǒng)生物利用度的非抗心律失常藥物，在上市前需進(jìn)行QT/QTc間期延長(zhǎng)，以及潛在致心律失常作用的臨床研究。包括全面QT研究（ TQT 研究）或血藥濃度－QTc（CQT ）間期定量分析研究。

QT間期指的是指心室去極化和復(fù)極化的時(shí)程，即QRS波群的起點(diǎn)到T波終點(diǎn)的時(shí)程。QT間期延長(zhǎng)是指具體情況下的QT間期相對(duì)正常QT間期有所較長(zhǎng)。多種類(lèi)別的非抗心律失常藥可致QT間期延長(zhǎng)，容易發(fā)生心律失常。最常見(jiàn)的是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），TdP易演變成心室纖顫并導(dǎo)致猝死。藥物阻斷hERG編碼的鉀離子通道，延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程，在體表心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)。hERG鉀離子通道被抑制引起的副作用是近年來(lái)藥物撤市的重要原因。

QT/QTc研究的陰性結(jié)果是指最大時(shí)間匹配時(shí)的平均效應(yīng)的單側(cè)95％置信區(qū)間的上限小于10ms。該定義可以確保研究藥物對(duì)QT/QTc間期的平均影響不大于5ms。當(dāng)最大時(shí)間匹配差異超過(guò)這個(gè)閾值，研究結(jié)果為陽(yáng)性。

德曲妥珠單抗的臨床前研究顯示，在體外DXd（德曲妥珠單抗的有效載荷）對(duì)10μmol/L（IC50>10 μM）的hERG通道電流無(wú)影響。對(duì)于接受單次靜脈注射德曲妥珠單抗的遙測(cè)雄性食蟹猴，在高達(dá)78.8mg/kg的劑量水平下，未觀察到對(duì)心血管、呼吸或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。然而，在德曲妥珠單抗對(duì)食蟹猴的重復(fù)給藥毒性研究中，在給藥第26天后一只雄性動(dòng)物在78.8mg/kg，大約是人體推薦劑量5.4mg/kg（基于AUC）的暴露量的17倍時(shí)，觀察到PR間隔縮短和QTc延長(zhǎng)長(zhǎng)達(dá)50ms。為了進(jìn)一步探究德曲妥珠單抗對(duì)不同HER2表達(dá)譜腫瘤患者的心臟毒性，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)在HER2的轉(zhuǎn)移性和/或不可切除乳腺癌患者中的QT間期和藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究（DS8201-A-J102，NCT03366428）。

DS8201-A-J102為多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多劑量的I期研究，患者接受德曲妥珠單抗治療6.4mg/kg，21天為一個(gè)周期，6.4mg/kg為I期研究中無(wú)劑量限制性毒性的最高劑量。

研究的主要終點(diǎn)為單次及多次給藥后T-DXd（德曲妥珠單抗）、總抗及DXd的血藥濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：給藥間隔內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC_tau）、最大血藥濃度（C_max）、達(dá)峰時(shí)間（T_max）、谷濃度（C_trough）及基線校正后QTcF間期。次要終點(diǎn)為不良事件、客觀緩解率、總緩解率等安全性及療效指標(biāo)。

PART 02

在第1周期和第3周期給藥前后采集血液樣本進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析并計(jì)算PK參數(shù)。

分別采集篩選期、第1周期及第3周期給藥前后的12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行QTcF（使用Frederica公式校正心率的QT間期）的評(píng)估。為消除受試者的日間變異，使用時(shí)間匹配基線（Time-matched baseline）校正計(jì)算Δ QTcF。

PART 03

表1 T-DXd（德曲妥珠單抗）、總抗體和DXd的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

AR,accumulation ratio; AUC_lnf^, area under the serum concentration-time curve up to infinity; AUC_last^,, area under the serum concentration-time curve up to the last quantifiable time; AUC_tau^, area under the serum concentration-time curve during the dosing interval; CL, total body clearance: C_max, maximum serum concentration; C_trough^, trough serum concentration; HER2,human epidermal growth factor receptor 2；t_1/2^, terminal elimination haif-life; T-DXd, trastuzumab deruxtecan; T_max^, time to reach C_max: Vss^, volume of distribution at steady-state.

總體看，單次及多次給藥后總抗體與德曲妥珠單抗的AUC_tau、C_max、C_trough、T_max較為相似，DXd的全身暴露量明顯低于總抗體與德曲妥珠單抗。多次給藥后，德曲妥珠單抗的AUC蓄積系數(shù)為1.35，表明第3周期AUC_tau較第1周期增加了35%。DXd的蓄積系數(shù)最小，為1.09。第3周期與第1周期相比，德曲妥珠單抗的C_max無(wú)明顯變化，但C_trough顯著升高（6.03 vs. 11.8），總抗及德曲妥珠單抗的中位T_max在第1和第3周期之間較相似（2h），平均消除半衰期t_1/2從第1周期到第3周期略有增加（5.82 d vs. 7.40 d）。

PART 04

圖1 時(shí)間匹配基線校正后ΔQTcF相對(duì)基線變化和雙側(cè)90%CI -時(shí)間曲線

在第1和第3周期給藥后7小時(shí)，平均QTcF略有增加（圖1），與第1和第3周期給予德曲妥珠單抗后DXd的T_max大致對(duì)應(yīng)（表1），90%CI的上限在所有時(shí)間點(diǎn)均<10ms（圖1）。

注：QTcF，F(xiàn)ridericia校正后QT間期；T-DXd，德曲妥珠單抗。從QTcF間期中減去每個(gè)患者的基線QTcF間期，為每個(gè)患者的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)創(chuàng)建基線調(diào)整后的QTcF間期（第1周期至第3周期）。

實(shí)線代表給定濃度下對(duì)應(yīng)的模型預(yù)測(cè)的基線校正ΔQTcF；虛線表示模型的90%置信區(qū)間。(a) ΔQTcF, T-DXd =?5.34 + 0.044 ×濃度。(b) ΔQTcF, DXd =?4.94 + 0.65 ×濃度。

濃度-QT分析顯示，隨著T-DXd和DXd濃度的增加，QTcF變化有輕微增加的趨勢(shì)（圖2）。在DXd濃度最高時(shí)，DXd濃度與ΔQTcF的90% CI上界略大于10ms（圖2）。

表2  QTcF間隔與T-DXd、DXd濃度的關(guān)系

注：估計(jì)值及其90%的CI是基于模型計(jì)算的，其中濃度和基線（個(gè)體值和平均值之間的差異）是固定的協(xié)變量，測(cè)量時(shí)間是固定因素，截距和斜率作為隨機(jī)效應(yīng)。

在觀察到的T-DXd和DXd的C_max值上，使用線性模型方程估計(jì)QTcF的平均變化表明該值<10ms（表2）。QT和濃度-QT分析均顯示，給藥劑量為6.4mg/kg的T-DXd與有臨床意義的QTcF延長(zhǎng)無(wú)關(guān)（圖2）。

PART 05

研究DS8201-A-J102評(píng)估了德曲妥珠單抗對(duì)表達(dá)HER2的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者QT/QTc間期的影響，以及多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果提示德曲妥珠單抗6.4mg/kg給藥后不會(huì)產(chǎn)生與臨床相關(guān)的QTcF延長(zhǎng)，盡管觀察到在給藥后7小時(shí)QT間期有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但在任何時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有出現(xiàn)臨床相關(guān)的QTcF延長(zhǎng)。此外，即使在90%CI的上限T-DXd和DXd的平均C_max下也沒(méi)有出現(xiàn)臨床相關(guān)的QTcF延長(zhǎng)。

T-DXd的血清濃度在研究期間達(dá)到穩(wěn)態(tài)。單劑量T-DXd后，研究DS8201-A-J102評(píng)估的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與研究DS8201-A-J101一致。T-DXd在連續(xù)給藥至第3周期時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，T-DXd的蓄積為中等而DXd的蓄積較少，可能是因?yàn)門(mén)-DXd多次給藥后表達(dá)her2的腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)而DXd的釋放量減少。

PART 06

? 6.4mg/kg的給藥劑量為I期研究中無(wú)劑量限制性毒性的最高劑量，高于乳腺癌治療劑量5.4mg/kg，目的是為了針對(duì)藥物的濃度-效應(yīng)（QT間期）關(guān)系進(jìn)行充分的探索。

? 對(duì)于ADC藥物的QT間期延長(zhǎng)研究，需要同時(shí)關(guān)注ADC藥物及其效應(yīng)分子的暴露與效應(yīng)（QT間期）的相關(guān)性。

? 需在整個(gè)給藥間隔內(nèi)進(jìn)行QT間期和藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)估，以表征不同暴露水平對(duì)于QT間期的影響，雖然藥物的血清峰濃度并不總是與藥物對(duì)QTC間期的峰值一致，但C_max附近的QT間期仍較為重要。

PART 07

熙寧生物|精翰生物基于完善的生物分析服務(wù)基礎(chǔ)，建立了臨床藥理服務(wù)平臺(tái)。臨床藥理平臺(tái)可針對(duì)不同類(lèi)型的臨床藥理研究提供PK、PD、ADA、PK/PD等統(tǒng)計(jì)分析服務(wù)。統(tǒng)計(jì)編程符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析流程支持各類(lèi)藥審機(jī)構(gòu)CDE/FDA/EMA審查。

熙寧生物|精翰生物具備豐富的ADC藥物檢測(cè)分析服務(wù)項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，目前已支持超20個(gè)ADC藥物管線，30多個(gè)臨床試驗(yàn)，包括多個(gè)I期、II期、國(guó)際多中心臨床研究，歡迎大家后臺(tái)留言咨詢交流。

[1] ICH E14 Guideline (2015) The Clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs.

[2] Garnett CE et al (2012) Methodologies to characterize the QT/corrected QT interval in the presence of drug-induced heart rate changes or other autonomic effects. Am Heart J 163(6):912–930.

[3] Shimomura A, et al. Effect of Trastuzumab Deruxtecan on QT/QTc Interval and Pharmacokinetics in HER2-Positive or HER2-Low Metastatic/Unresectable Breast Cancer. Clin Pharmacol Ther. 2023 Jan;113(1):160-169. doi: 10.1002/cpt.2757. Epub 2022 Oct 18.