PART 01

圖1 免疫細(xì)胞異常的相互作用引起SLE的發(fā)生

以由SLE引發(fā)的狼瘡性腎炎為例，SLE的發(fā)病機(jī)制涉及B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和其他免疫成分之間復(fù)雜的相互作用，主要包括：

（1） 異常B細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成并沉積在腎臟中，激活補(bǔ)體系統(tǒng)并引發(fā)炎癥反應(yīng)。

（2） 自身反應(yīng)性B細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞自身抗原，使免疫失調(diào)永久化，并促進(jìn)促炎介質(zhì)的釋放。

（3） 樹(shù)突狀細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)自身抗原的異常識(shí)別和呈遞，從而引發(fā)和傳播針對(duì)腎組織的自身免疫反應(yīng)。

（4） B細(xì)胞分化為分泌自身抗體的漿細(xì)胞受到失調(diào)，導(dǎo)致腎源性自身抗體的持續(xù)產(chǎn)生。

PART 02

B 細(xì)胞的異常激活被認(rèn)為是SLE發(fā)病的標(biāo)志，其主要致病特征包括：抗原呈遞能力增強(qiáng)、漿母細(xì)胞及記憶細(xì)胞數(shù)量增加、炎性細(xì)胞因子分泌異常和致病性自身抗體過(guò)度產(chǎn)生。自身抗體和自身反應(yīng)性B細(xì)胞在疾病進(jìn)展和靶器官損傷中起著至關(guān)重要的作用。

目前為止，已有多種靶向B細(xì)胞的治療方法，包括靶向B細(xì)胞表面蛋白、靶向B細(xì)胞存活和激活因子、阻斷共刺激分子抑制T?B細(xì)胞相互作用、調(diào)節(jié)B細(xì)胞信號(hào)通路以及細(xì)胞免疫療法等。

圖2 靶向T細(xì)胞與B細(xì)胞的SLE治療措施

針對(duì)B細(xì)胞的治療策略包括針對(duì)B細(xì)胞表面受體（CD10、CD20、CD22、CD38、CD40）和針對(duì)B細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子（BAFF）;

針對(duì)T細(xì)胞的治療策略包括共刺激阻斷（CD40-CD40L、CD80/86-CD28、ICOS-ICOSL）和細(xì)胞因子阻斷（IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、IFN-γ）

干擾素（interferon，IFN）是一種能夠有效調(diào)控免疫系統(tǒng)活化、抗病毒感染及抑制腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，主要由一些核酸物質(zhì)激活細(xì)胞內(nèi)的TLR（Toll 樣受體），導(dǎo)致下游信號(hào)通路活化而產(chǎn)生。I型IFN可與其異源二聚體受體（interferon receptor，IFNAR）結(jié)合，介導(dǎo)抗病毒反應(yīng)，在急性病毒感染初期達(dá)到峰值，在病毒清除后會(huì)恢復(fù)正常。然而，在SLE患者體內(nèi)，IFN通路隨著時(shí)間的推移而不斷被激活，隨后對(duì)SLE的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDCs）是IFN-α的主要產(chǎn)生細(xì)胞。在SLE中，pDCs被激活后分泌大量IFN-α，進(jìn)一步激活T細(xì)胞和B細(xì)胞；IFN-α能夠促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖和分化，增強(qiáng)自身抗體的產(chǎn)生；IFN-α還可以通過(guò)上調(diào)B細(xì)胞表面的共刺激分子（如CD86），促進(jìn)B細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用；IFN-α能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的活化，特別是輔助性T細(xì)胞（Th1、Th17）的分化，同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的功能，導(dǎo)致免疫失衡；IFN-α能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的活性，促進(jìn)其產(chǎn)生中性粒細(xì)胞外陷阱（NETs），這些NETs能夠誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。

圖3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡中核心共享基因的基因集合富集分析結(jié)果

圖4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡核心共享基因的免疫浸潤(rùn)分析

SLE患者體內(nèi)IFN-α的水平顯著升高，這種升高不僅存在于外周血中，還涉及多種免疫細(xì)胞。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)能夠全面分析SLE患者外周血單核細(xì)胞中的mRNA表達(dá)譜，揭示IFN-α信號(hào)通路相關(guān)基因的異常表達(dá)。此外，SLE的發(fā)病機(jī)制涉及多種免疫細(xì)胞及免疫成分之間復(fù)雜的相互作用。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)核心基因進(jìn)行基因集富集分析與免疫浸潤(rùn)分析，提示有明顯的免疫炎癥反應(yīng)，尤其是INF信號(hào)通路，為SLE的精準(zhǔn)治療提供新的靶標(biāo)。

隨著chatGPT與Deepseek等人工智能算法的成熟與普及與AlphaFold-3的興起，高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合多組學(xué)技術(shù)（如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)）和人工智能算法，有望進(jìn)一步提高對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制的理解和藥物研發(fā)的效率。此外，精準(zhǔn)醫(yī)療理念的推廣也將促使更多基于二代測(cè)序技術(shù)的個(gè)性化治療方案進(jìn)入臨床應(yīng)用，通過(guò)深入分析SLE患者的遺傳背景、免疫細(xì)胞特征和疾病進(jìn)展過(guò)程中的分子變化，研究人員可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥物靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療藥物，并制定個(gè)性化的治療方案，為SLE患者帶來(lái)更多的希望。

熙寧|精翰自主研發(fā)的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)能夠提供全面的基因表達(dá)分析，有助于深入理解不同實(shí)驗(yàn)條件下的基因表達(dá)水平的定量變化，差異基因的通路富集分析進(jìn)一步反應(yīng)由實(shí)驗(yàn)或藥物作用而引起的機(jī)體生物學(xué)狀態(tài)的變化；單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)能夠?qū)蝹€(gè)細(xì)胞進(jìn)行高精度的基因表達(dá)定量分析，通過(guò)對(duì)細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行注釋、細(xì)胞亞群差異基因分析、擬時(shí)序分析、基因集打分等，從細(xì)胞層面深入理解藥物的作用機(jī)制；此外5’-轉(zhuǎn)錄組測(cè)序可以同時(shí)對(duì)樣本的免疫組庫(kù)進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)分析單個(gè)免疫細(xì)胞的BCR/TCR序列，可以鑒定T/B細(xì)胞的克隆型及其多樣性，結(jié)合細(xì)胞類(lèi)型解析細(xì)胞的異質(zhì)性與T/B細(xì)胞的克隆擴(kuò)增情況。這一技術(shù)不僅有助于發(fā)現(xiàn)新的免疫細(xì)胞亞群，還能揭示藥物對(duì)免疫細(xì)胞功能的精細(xì)調(diào)控，為免疫治療藥物的研發(fā)提供有力支持。

參考文獻(xiàn)：

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