非房室模型分析（Non-compartmental Analysis, NCA）作為一種經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法，因其無(wú)需預(yù)先假設(shè)房室模型，計(jì)算簡(jiǎn)便快捷等優(yōu)勢(shì)，在藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。

NCA方法通過(guò)計(jì)算一系列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、C_max（峰值濃度）、T_max（達(dá)峰時(shí)間）等，能夠直觀地反映藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。這些參數(shù)對(duì)于評(píng)估藥物的生物利用度、比較不同制劑間的差異、指導(dǎo)臨床用藥方案制定等方面具有重要意義。

本推文將圍繞NCA方法計(jì)算的PK參數(shù)展開(kāi)，解讀其計(jì)算方法和臨床意義，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究人員和臨床工作者提供參考。

圖1 藥物體內(nèi)過(guò)程ADME

PART 01

C_max：觀測(cè)到的最大濃度。

是單次給藥后實(shí)測(cè)的最大濃度，或者是多次給藥，在給藥間隔內(nèi)的最大濃度。

C_min：在給藥間隔期間觀察到的最低濃度。

是給藥間隔內(nèi)實(shí)測(cè)的最低濃度。對(duì)于穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，根據(jù)在給藥間隔期間（即在給藥時(shí)間之后，但不晚于給藥時(shí)間加上給藥間隔）收集的觀察結(jié)果。如果觀測(cè)到的最小濃度不是唯一的，則使用第一個(gè)最小值。

C_trough（谷濃度）：穩(wěn)態(tài)下每次給藥前的濃度。

指達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，給藥間隔結(jié)束時(shí)下一次給藥前濃度（下一個(gè)給藥間隔的給藥前濃度）。

表1 C_min 和 C_trough 的對(duì)比

注：達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，若給藥前的濃度點(diǎn)為一個(gè)給藥間隔內(nèi)的最低值，該濃度點(diǎn)為C_min/ C_trough

C_last：最后一個(gè)可檢測(cè)的濃度。

C₀：靜脈推注給藥后觀察到的初始濃度。

C_eoi：IV 輸注結(jié)束時(shí)觀察到的濃度。

對(duì)于血管內(nèi)給藥的藥物，真正的最大濃度出現(xiàn)在推注后立即 （C₀） 或輸注結(jié)束時(shí) （C_eoi）。

對(duì)于靜脈推注，如果第一次給藥后樣本的采樣時(shí)間非常接近給藥時(shí)間，例如在1或2分鐘內(nèi)，則可以使用該濃度的C₀。如果第一次給藥后標(biāo)本的采樣時(shí)間與推注時(shí)間并不接近，C₀被估計(jì)為一個(gè)衍生參數(shù)，即對(duì)數(shù)變換的早期濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的線性回歸擬合的截距。

對(duì)于較長(zhǎng)的輸注時(shí)間，取樣方案的設(shè)計(jì)應(yīng)包括輸注期間的取樣和輸注結(jié)束即刻的取樣。應(yīng)規(guī)定“在實(shí)際輸注結(jié)束之前”，而不是在計(jì)劃停止輸注的時(shí)間進(jìn)行采樣。

C_avg：給藥間隔期間的平均濃度。

C_avg的計(jì)算方法為給藥間隔內(nèi)藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積AUC_tau除以給藥間隔時(shí)間tau。C_avg是衡量藥物暴露的重要指標(biāo)，尤其對(duì)于那些藥效與總藥物暴露量成正比的藥物。

DF：波動(dòng)系數(shù)。

計(jì)算方式為C_max-C_trough）/C_avg。是藥物濃度在給藥間隔內(nèi)的相對(duì)波動(dòng)程度，反映的是與平均濃度相比，波動(dòng)范圍有多大。

T_max：達(dá)峰時(shí)間。

是對(duì)最大濃度發(fā)生時(shí)間。為C_max出現(xiàn)的時(shí)間，如果C_max出現(xiàn)的時(shí)間超過(guò)1次，則T_max為最早出現(xiàn)的C_max。

T_min：在給藥間隔內(nèi)觀察到的C_min對(duì)應(yīng)的時(shí)間。

如果C_min出現(xiàn)超過(guò)1次，則報(bào)告T_min出現(xiàn)最早的時(shí)間。

T_lag：滯后時(shí)間。

在出現(xiàn)可測(cè)量濃度之前的最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)。T_lag是評(píng)估緩釋制劑或特殊劑型（如腸溶片）性能的重要參數(shù)。對(duì)于口服藥物，T_lag通常反映了藥物從胃腸道進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的時(shí)間。

T_last：最后一個(gè)可測(cè)量濃度對(duì)應(yīng)的時(shí)間。

λ_z：末端消除速率常數(shù)。

對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的末端相濃度時(shí)間數(shù)據(jù)的線性回歸擬合斜率的負(fù)值。

注：圖中為縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)繪制的藥物濃度-時(shí)間曲線，綠色擬合線的斜率負(fù)值即為λ_z

T_1/2：末端消除半衰期。

計(jì)算公式為ln2/λ_z。

非房室模型中假設(shè)，在給藥后的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)達(dá)到藥物的分布平衡，在此之后的所有時(shí)間點(diǎn)，此后藥物濃度隨時(shí)間的變化主要由消除過(guò)程決定，血漿中藥物的濃度將以單指數(shù)方式下降。血漿處置曲線中顯示這種行為的部分稱(chēng)為終末處置階段。T1/2是指藥物濃度在末端相下降一半所需的時(shí)間。

AUC_last：從0時(shí)到最后一個(gè)可準(zhǔn)確測(cè)定濃度時(shí)間t的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積。

AUC_inf：從0時(shí)至無(wú)窮大時(shí)間藥物濃度-時(shí)間曲線下面積。

AUC_extrap：從最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)外推至無(wú)限時(shí)間的曲線下面積。

AUC_inf = AUC_last + AUC_extrap

經(jīng)常用于確定AUC_inf可靠估計(jì)的規(guī)則是AUC_last/AUC_inf應(yīng)≥ 80%。

圖4 AUC_last與AUC_inf的關(guān)系

Rac：蓄積指數(shù)。

計(jì)算公式為穩(wěn)態(tài)下與單次給藥后PK參數(shù)（AUC或C_max）的比值。當(dāng)?shù)竭_(dá)體循環(huán)的藥物在隨后的藥物劑量時(shí)尚未從體內(nèi)完全消除時(shí)，多次給藥會(huì)發(fā)生蓄積。藥物積累的大小取決于給藥間隔，并且與藥物的處置動(dòng)力學(xué)（如半衰期、清除率等）密切相關(guān)。

CL：靜脈注射藥物后單劑量全身清除。

CL/F：血管外給藥后單劑量表觀清除率。

清除率是指單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物量，計(jì)算方式為給藥劑量除AUC_inf，這里的給藥劑量應(yīng)為進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥物量，因此血管外給藥的清除率為血管內(nèi)的清除率除生物利用度。

在非房室模型中，呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)的藥物，清除率是常數(shù)，與給藥劑量無(wú)關(guān)，遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)，清除速率與藥物濃度成正比。

報(bào)告 CL 和 CL/F 時(shí)的一個(gè)重要考慮因素是估計(jì) AUC_inf 的可靠性。如果 AUC_inf不能可靠進(jìn)行估計(jì)，則 CL 或 CL/F 也不準(zhǔn)確。在這種情況下，可以參考 CL_ss或 CL/F_ss，因?yàn)?AUC_tau可以較為準(zhǔn)確地計(jì)算。

CL_ss：多次 IV 給藥后的穩(wěn)態(tài)全身清除率。

CL_ss/F：多次血管外給藥后穩(wěn)態(tài)表觀清除率。

穩(wěn)態(tài)下的清除率計(jì)算方式為給藥劑量除AUC_tau，AUC_tau只要收集給藥前和給藥間隔結(jié)束的 PK 樣本并且濃度可測(cè)，就可以得到可靠性估計(jì)。因此穩(wěn)態(tài)下的清除率有較高的可靠性。

V_z：靜脈給藥末端相分布容積。

V_z/F：血管外給藥的表觀末端相分布容積。

V_z是非房室模型中對(duì)靜脈給藥后終末處置階段體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度比值的估計(jì)。在終末處置階段，藥物在體內(nèi)的分布和消除達(dá)到平衡，所有房室的藥物消除速率一致。體內(nèi)每個(gè)動(dòng)力學(xué)房室中的藥物量都以相同的速率常數(shù)（λ_z）呈指數(shù)下降，因此體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度都以相同的速率常數(shù)呈指數(shù)下降，而它們的比值V_z保持不變。

PART 02

PART 03

參考文獻(xiàn)：

[1] Noe DA. Parameter Estimation and Reporting in Noncompartmental Analysis of Clinical Pharmacokinetic Data. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020 Jul;9 Suppl 1:S5-S35.

[2] Phoenix WinNonlin^? User’s Guide.