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在新藥研發(fā)領(lǐng)域，“一款創(chuàng)新藥研發(fā)平均需要10年時間10億美元”深入人心，周期長且風(fēng)險(xiǎn)高也是人所共知。隨著國內(nèi)藥物研發(fā)路徑趨于成熟，低處果實(shí)均被采摘，如何研發(fā)一款有市場競爭力，且針對臨床未滿足需求的創(chuàng)新藥是值得所有新藥研發(fā)人員思考的問題。靜待國外同靶點(diǎn)藥物驗(yàn)證藥效后再快速跟進(jìn)會陷入極致內(nèi)卷，進(jìn)入PD-1/PD-L1，Claudin18.2，HER2等靶向藥物的同質(zhì)化競爭泥潭；緊追MNC企業(yè)一，二期藥物研發(fā)腳步，也可能會陷入類似于免疫檢查點(diǎn)TIGIT，CD40，4-1BB，PD-L1-TGF Trap等藥物臨床三期失敗，自身管線變?yōu)樨?fù)資產(chǎn)的尷尬境地。
First in class風(fēng)險(xiǎn)太大，fast follow會陷入極致內(nèi)卷，best in class或是一種選擇。在已驗(yàn)證藥效的靶點(diǎn)中采用差異化的藥物設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的藥效學(xué)效果，第一三共的靶向HER2的DS-8201是典型代表，最近國內(nèi)密集出海的HER2 ADCs，Claudin18.2 ADCs是值得學(xué)習(xí)的成功案例。這些案例都是基于藥物技術(shù)平臺的更替產(chǎn)生顛覆性的效果，屬于技術(shù)平臺的勝利，筆者從另一個維度，簡單介紹基于異源二聚體靶點(diǎn)生理學(xué)特征，差異化藥物靶向性，達(dá)到更優(yōu)的藥效學(xué)效果，實(shí)現(xiàn)best in class的案例供藥物研發(fā)同仁做參考。
PART 01
異源二聚體的結(jié)構(gòu)特征和生理學(xué)作用
在藥物研發(fā)領(lǐng)域，一些為人們所熟知的有藥物開發(fā)潛力的靶點(diǎn)，如HER2、CD3、FcRn、整合素α4β7、IL-12以及IL-23，從蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)來看，它們要么是由不同的蛋白單元構(gòu)成的異源二聚體，要么在生理?xiàng)l件下需要以異源二聚的方式發(fā)揮其生物功能。
HER2藥物研發(fā)是創(chuàng)新藥物研發(fā)迭代的縮影，先講講HER2的故事，如下圖所示HER2屬于酪氨酸激酶家族，其在配體介導(dǎo)下生理學(xué)條件下，其和本身形成同源二聚體，與EGFR,HER3, HER4形成異源二聚體激活下游信號通路，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活。First in class藥物羅氏/Genentech的曲妥珠單抗靶向HER2的Domain IV，通過介導(dǎo)ADCC作用發(fā)揮抗腫瘤作用；而后續(xù)開發(fā)的差異化帕妥珠單抗，則靶向的是HER2的Domain II，除了ADCC作用外，還可以通過阻斷HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩腫瘤的生長。雖然靶向的均為HER2，但是基于HER2的異源二聚開發(fā)的帕妥珠相對于曲妥珠是差異化選擇，和曲妥珠聯(lián)用，也發(fā)揮了1+1>2的藥效學(xué)作用。后續(xù)開發(fā)的是T-DM1，然后是DS-8201，新藥研發(fā)的進(jìn)程是不斷自我突破的進(jìn)程。
曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的作用機(jī)理
PART 02
靶向IL-23的差異化藥物研發(fā)和靶向CD3的差異化藥物研發(fā)
IL-23的差異化藥物
IL-23是IL-12家族的一員，該家族的蛋白均為異源二聚體，且亞基之間有通用的情形，如下圖IL-12和IL-23共用p40亞基，IL-12和IL-35共用p35亞基，IL-27和IL-35共用EBI3亞基，最新的新成員IL-39共用p19和EBI3亞基。IL-12成員家族亞基的共用情形為藥物研發(fā)選擇泛靶向性還是特異性靶向性提供的選擇。
IL-12家族細(xì)胞因子的分子結(jié)構(gòu)
隨著Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)以及IL-23、IL-17生物學(xué)研究的深入，抗IL-17和抗IL-23成為了慢性炎癥和自身免疫疾病治療的重要研究方向。Ustekinumab是全球第一個獲批上市的抗IL-23/12抗體，2009年上市，靶向的是IL-23/12的共有亞基p40，而后續(xù)上市的抗體均靶向的是IL-23 p19亞基，是基于生理學(xué)原理，從first in class 到best in class差異化選擇的結(jié)果，如下圖所示特異性靶向IL-23的抗體在銀屑病領(lǐng)域其臨床結(jié)果優(yōu)于靶向IL-23/12的泛靶點(diǎn)抗體。
IL-23單抗的臨床數(shù)據(jù)匯總
CD3的差異化藥物
全世界上市的第一款抗體藥物為靶向CD3的OKT3，其為強(qiáng)效免疫抑制劑，其適應(yīng)癥為腎移植術(shù)后難治性排斥反應(yīng)，和現(xiàn)如今將OKT3作為CD3激動劑，或者CD3 based雙抗將CD3抗體作為免疫激動劑用于抗腫瘤領(lǐng)域是完全相反作用機(jī)理。CD3本身為異源二聚體，目前靶向CD3的抗體均靶向的是CD3e，在生理?xiàng)l件下CD3e和CD3δ，CD3e和CD3γ形成異源二聚體發(fā)揮免疫激活作用。
CD3蛋白的分子結(jié)構(gòu)
靶向CD3e的表位不同可能是OKT3實(shí)現(xiàn)免疫抑制的關(guān)鍵，同時OKT3人源化和Fc工程化的抗體hOKT3γ1 (Ala-Ala) teplizumab，不和Fc受體結(jié)合,已成功獲批上市，治療I型糖尿病，繼續(xù)發(fā)揮強(qiáng)效免疫抑制劑的功能。靶向CD3，其發(fā)揮的是免疫激活功能，還是免疫抑制功能？靶向CD3δ或者CD3γ是否會發(fā)揮免疫激活或者免疫抑制效果，來滿足臨床未滿足的需求？將會是一個差異化的選擇點(diǎn)，值得進(jìn)一步去探索。
PART 03
異源二聚體的體外活性檢測
異源二聚體的差異化靶向性需要基于對靶點(diǎn)蛋白分子結(jié)構(gòu)的了解，也需要對其生理學(xué)狀態(tài)有深刻的認(rèn)知，同時也需要有合適的體外體內(nèi)藥效學(xué)模型進(jìn)行有效的活性評估，其難度較大。對難度較大項(xiàng)目的深入研發(fā)也是從first in class實(shí)現(xiàn)到best in class跨越的必經(jīng)之路。
熙寧生物|精翰生物的體外活性分析平臺基于對異源二聚體的深刻認(rèn)知，以異源二聚體蛋白天然存在的腫瘤細(xì)胞系，過表達(dá)細(xì)胞系和免疫細(xì)胞為核心材料，建立豐富的異源二聚靶點(diǎn)蛋白的體外藥效學(xué)模型方法庫，提供從蛋白水平，腫瘤細(xì)胞水平，免疫細(xì)胞水平，體內(nèi)藥效學(xué)和臨床藥效學(xué)一體化的異源二聚體靶點(diǎn)的藥效學(xué)活性分析服務(wù)。
熙寧生物|精翰生物體外活性檢測服務(wù)內(nèi)容
部分示例如下：
· 異源二聚過表達(dá)細(xì)胞株構(gòu)建
· CD3抗體細(xì)胞學(xué)功能表征
· IL-12/IL-23刺激免疫細(xì)胞功能學(xué)模型建立
參考文獻(xiàn)：
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[4] Herold KC, Burton JB, Francois F, Poumian-Ruiz E, Glandt M, Bluestone JA. Activation of human T cells by FcR nonbinding anti-CD3 mAb, hOKT3gamma1(Ala-Ala). J Clin Invest. 2003 Feb;111(3):409-18. doi: 10.1172/JCI16090. PMID: 12569167; PMCID: PMC151852.
